Sbloccare le terapie antitumorali multidimensionali utilizzando la scienza dei dati geometrici

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 8255 (2023) Citare questo articolo

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Gli approcci personalizzati alle terapie antitumorali implicano principalmente l’identificazione delle sottopopolazioni di pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dai farmaci mirati. Una tale stratificazione ha portato a una pletora di disegni di studi clinici che sono spesso troppo complessi a causa della necessità di incorporare biomarcatori e tipi di tessuto. Sono stati sviluppati molti metodi statistici per affrontare questi problemi; tuttavia, nel momento in cui tale metodologia è disponibile, la ricerca sul cancro si è spostata verso nuove sfide e quindi, per evitare di recuperare terreno, è necessario sviluppare parallelamente nuovi strumenti analitici. Una delle sfide che la terapia antitumorale deve affrontare è quella di indirizzare in modo efficace e appropriato più terapie per una popolazione di pazienti sensibili sulla base di un pannello di biomarcatori per diversi tipi di cancro e di progetti di studi futuri abbinati. Presentiamo nuovi metodi geometrici (teoria matematica delle ipersuperfici) per visualizzare dati terapeutici complessi sul cancro come multidimensionali, così come la rappresentazione geometrica dello spazio di progettazione della sperimentazione oncologica in dimensioni superiori. Le ipersuperfici vengono utilizzate per descrivere i protocolli principali, con l'applicazione a un esempio specifico di disegno di uno studio di basket per il melanoma, e quindi impostare un quadro per incorporare ulteriormente i dati multi-omici come terapie multidimensionali.

Le moderne terapie antitumorali basate sulle mutazioni driver osservate nel DNA hanno spostato l’obiettivo di trovare un farmaco o una terapia superiore allo standard di cura esistente per tutti i pazienti, verso un paradigma in cui terapie mirate vengono offerte a specifiche sottopopolazioni di pazienti molto probabilmente a vantaggio. Un simile panorama di “medicina personalizzata” è stato plausibile in gran parte a causa di mutazioni che non solo sono responsabili della crescita del tumore ma costituiscono anche bersagli per il meccanismo d’azione del farmaco antitumorale, guidando così le decisioni terapeutiche. Ad esempio, Vemurafenib prende di mira la mutazione BRAF nel melanoma avanzato, Trastuzumab prende di mira Her2 nel cancro al seno e Crizotinib prende di mira la mutazione ALK nel cancro del polmone non a piccole cellule, tra gli altri. I pazienti vengono selezionati per verificare la presenza o l'assenza della mutazione di interesse e di conseguenza viene loro assegnata una firma "biomarcatore". Alcuni biomarcatori tracciano il modo in cui il cancro si evolve in un individuo e quindi aiutano nella prognosi della malattia, altri prevedono se l’individuo con una firma biomarcatrice positiva risponderà favorevolmente a un intervento e alcuni potrebbero svolgere entrambi i ruoli. Questi sviluppi fondamentali nella genomica del cancro hanno portato a un’impennata di nuovi approcci di progettazione di studi clinici guidati da biomarcatori in tutta la pipeline di sviluppo dei farmaci1,2,3. Tuttavia, negli studi clinici, man mano che si passa dai "piccoli dati" ai dati sui biomarcatori ad alta dimensione, la necessità di comprenderne la forma e la struttura costituisce una lacuna chiave nella ricerca in letteratura per la quale sono necessarie tecniche di visualizzazione appropriate.

Quando le opzioni terapeutiche sperimentali dipendono da uno o più biomarcatori all'interno di un singolo tipo di cancro, diversi trattamenti possono essere valutati in parallelo in quello che viene chiamato uno studio ombrello4,5. I sottostudi, che sono spesso randomizzati, potrebbero essere confronti a due bracci o confronti multibraccio di diversi farmaci all'interno di ciascun sottostudio. Sono stati proposti nuovi approcci di sperimentazione sul cancro chiamati disegni di studi basket per consentire lo studio efficiente di una nuova terapia mirata a una particolare mutazione che può essere presente in più tipi di tumore6,7,8. In uno studio basket, i pazienti con una mutazione comune vengono reclutati da popolazioni con diversi tipi di tumore e possono, sulla base del prestito di informazioni tra i tipi di tumore, essere più efficienti rispetto a studi separati. L'effetto del trattamento sperimentale può quindi essere valutato sia nell'intero gruppo reclutato che nei singoli tipi di tumore. Studi più complessi in cui i pazienti reclutati hanno diversi tipi di tumore e diverse mutazioni sono i cosiddetti studi a matrice9, che includono sia studi basket che studi ombrello come casi speciali.